Chci vědět všechno

Botulotoxin

Pin
Send
Share
Send


Botulotoxin je jakýkoli z několika různých typů neurotoxinových proteinů produkovaných bakterií Clostridium botulinum. Botulotoxin je jednou z nejvíce jedovatých přírodních látek na světě a nejznámějším známým proteinem (Montecucco a Molgó 2005).

Ačkoli je vysoce toxický pro člověka a může způsobit botulismus, botulotoxin se také používá léčivě v malých dávkách k blokování nadměrných a nevhodných svalových kontrakcí a dalších terapeutických aplikací, jakož i kosmeticky, například k vyhlazení linií obličeje a vrásek (McClain 2002).

Botulotoxin se komerčně prodává pod takovými značkami Botox, Dysport, a Myobloc pro kosmetické účely. Výrazy Botox, Dysport a Myobloc jsou obchodní názvy a obecně se nepoužívají k popisu neurotoxinů produkovaných C. botulinum.

Zdroj: Clostridium botulinum

Clostridium botulinum je gram-pozitivní, tyčinkovitá bakterie, která produkuje neurotoxinový botulin (botulotoxin). Je to povinná anaerobie, což znamená, že kyslík je pro buňky jedovatý. Tolerují však velmi malé stopy kyslíku díky enzymu zvanému superoxiddismutáza (SOD), což je důležitá antioxidační obrana téměř ve všech buňkách vystavených kyslíku. Za nepříznivých okolností jsou schopni vytvářet endospory, které jim umožňují přežít ve spícím stavu, dokud nejsou vystaveny podmínkám, které mohou podpořit jejich růst (Beuchat a Doyle 2007).

Chemický přehled a letalita

Botulotoxin nebo botulin je dvouřetězcový polypeptid s těžkým řetězcem 100 kDa spojený disulfidovou vazbou s lehkým řetězcem 50 kDa. Tento lehký řetězec je enzym (proteáza), který útočí na jeden z fúzních proteinů (SNAP-25, syntaxin nebo synaptobrevin) v nervosvalové křižovatce, což brání váčkům v ukotvení k membráně a uvolňuje acetylcholin. Inhibicí uvolňování acetylcholinu toxin interferuje s nervovými impulzy a způsobuje ochablou (ochablou) paralýzu svalů, jak je vidět v botulismu, na rozdíl od spastické paralýzy pozorované u tetanu.

Existuje sedm sérologicky odlišných typů toxinů označených A až G. Byly popsány tři podtypy A. Botulotoxin typu A (BTA-A) a botulotoxin typu B (BTX-B) se používají léčivě a kosmeticky pod různými obchodními názvy.

Botulotoxin je možná nejvíce akutně nejznámější známou látkou, se střední letální dávkou asi 1 nanogram na kilogram (ng / kg) (Arnon a kol. 2001), což znamená, že několik stovek gramů mohlo teoreticky zabít každého člověka na Zemi. (Pro perspektivu, jed potkana strychnin, často popisovaný jako vysoce toxický, má LD50 1 000 000 ng / kg, a tak by zabilo každého člověka přibližně šest metrických tun.)

Botulotoxin lze také pozoruhodně snadno dosáhnout: Clostridium spory se nacházejí v půdě prakticky po celé zemi.

Potravinový botulismus obvykle vyplývá z požití jídla, které bylo kontaminováno spory (jako je perforovaná plechovka) v anaerobním prostředí, což umožňuje spermiím klíčit a růst. Rostoucí (vegetativní) bakterie produkují toxin. Je to požití předem vytvořeného toxinu, který způsobuje botulismus, nikoli požití spór nebo vegetativního organismu.

Kojenecký (střevní) a ránový botulismus jsou výsledkem infekce spory, které následně klíčí, což vede k produkci toxinu a symptomům botulismu.

Samotný toxin je rychle zničen teplem, například při důkladném vaření (Licciardello et al. 1967). Spóry, které produkují toxin, jsou však tepelně tolerantní a přežijí se při 100 ° C po delší dobu (Setlowa 2007).

Biochemický mechanismus toxicity

Cílové molekuly botulinových (BoNT) a tetanových (TeNT) toxinů uvnitř axonového terminálu.

Těžký řetězec botulotoxinu je zvláště důležitý pro cílení toxinu na specifické typy axonových terminálů neuronů. Aby došlo k ochrnutí, musí se toxin dostat dovnitř terminálů axonu. Po navázání těžkého řetězce toxinu na proteiny na povrchu axonových terminálů může být toxin přenesen do neuronů endocytózou.

Lehký řetězec je schopen opustit endocytotické vezikuly a dosáhnout cytoplazmy. (Endocytotické vesikuly jsou ty membránově vázané vesikuly, které se vytvářejí buňkou během procesu endocytózy, aby do buňky přivedly extracelulární materiál. Normálně zůstává materiál ve vesikule, dokud se nerozloží lysozomy.) Lehký řetězec toxinu má proteázovou aktivitu. . Toxin typu A proteolyticky degraduje protein SNAP-25, typ proteinu SNARE. Protein SNAP-25 je nezbytný pro uvolňování neurotransmiterů z koncových zakončení axonů (Foran et al. 2003). Botulotoxin specificky štěpí tyto SNARE, a tak brání neuro-sekrečním vesikulům v dokování / fúzi s plazmatickou membránou nervových synapse a uvolňování jejich neurotransmiterů.

Ačkoli to ovlivňuje nervový systém, léčby běžných nervových agentů (jmenovitě injekce atropinu a 2-pam-chloridu) zvýšit úmrtnost posílením mechanismu toxicity botulinového toxinu. Útoky zahrnující botulotoxin jsou rozlišitelné od útoků zahrnujících nervové látky v tom, že detekční zařízení NBC (jako je papír M-8 nebo ICAM) neindikuje „pozitivní“, když je testován vzorek činidla. Kromě toho se příznaky botulismu vyvíjejí relativně pomalu, během několika dnů ve srovnání s účinky nervových látek, které mohou být okamžité.

Lékařské a kosmetické použití

Injekce botulotoxinu se používají terapeuticky ve velmi malém množství za podmínek nevhodných a nadměrných svalových kontrakcí, poruch pohybu očí, tiků a třesů, kontrakcí svěračů a spasticity (nebo svalové hypertonicity, poruchy, při které se určité svaly neustále stahují) (McClain 2002). Další léčivá použití botulinu zahrnují cervikální dystonii nebo spasmodickou torticollis (neuromuskulární porucha postihující hlavu a krk) (Brin et al. 1999), blefarospazmus (nedobrovolné blikání) (Shukla a Sharma 2005), těžká primární axilární hyperhidróza (nadměrné pocení) u dlaně a podpaží (Eisenach et al. 2005; McClain 2002) a achalasie (selhání relaxace dolního jícnového svěrače).

Botulotoxin se také kosmeticky používá k léčbě vrásek a linií obličeje a je zkoumán pro potenciální léčbu chronického svalového napětí a migrén (McClain 2002). Mezi další použití botulotoxinu typu A, které jsou široce známé, ale nejsou výslovně schváleny FDA, patří léčba dětské inkontinence (Schurch a Corcos 2005), inkontinence způsobená hyperaktivním močovým měchýřem (Duthie et al. 2007), inkontinence způsobená neurogenním močovým měchýřem (Akbar et al. 2007), anální trhliny (Trzciński et al. 2002) a spastické poruchy spojené s poraněním nebo onemocněním centrálního nervového systému včetně traumatu, mrtvice, roztroušené sklerózy, Parkinsonovy choroby a mozkové obrny.

Léčba a prevence chronické bolesti hlavy (Panicker a Muthane 2003) a chronické muskuloskeletální bolesti (Charles 2004) se objevují pro použití botulotoxinu typu A. Kromě toho existují důkazy, že botulotoxin může pomoci při hubnutí prodloužením doby vyprazdňování žaludku ( Coskun a kol. 2005).

Botulotoxin typu A má přibližně tříměsíční účinek na svaly (McClain 2002). Asi devadesát procent injekcí pro spazmy obličeje je úspěšných (McClain 2002).

V roce 2002 kosmeticky používalo botulotoxin typu A (BTA) přibližně 1,1 až 1,6 milionu pacientů (Coté et al. 2005).

Názvy značek

Botulotoxin typu A (BTA-A) je vyráběn jako Botox Allergan (USA) pro terapeutické i kosmetické použití. Dysport je terapeutická formulace toxinu typu A vyvinutá a vyrobená v Irsku, která je licencována k léčbě fokálních dystonií a určitých kosmetických použití na mnoha územích po celém světě. Neuronox je nový toxin typu A vyráběný společností Medy-Tox Inc (Jižní Korea).

Obchodní názvy botulotoxinu typu B (BTX-B) jsou Myobloc ve Spojených státech a USA Neurobloc v Evropské unii.

Vedlejší efekty

Bolulinum toxin se na lidech používá terapeuticky asi třicet let a „se ukázal být pozoruhodně bezpečný“ (McClain 2002). Existují však obtíže, jako jsou různí pacienti, u kterých se projevují různé účinky při podobných dávkách, noví pacienti, u kterých se projeví přehnané účinky při následném ošetření, nebo ovlivněné sousední svaly (McClain 2002). Obecně platí, že vícenásobné injekce vykazují nižší výskyt komplikací oproti podávání o jednu větší dávku (McClain 2002).

Vedlejší účinky botulotoxinu lze předvídat na základě způsobu účinku (svalová paralýza) a chemické struktury (bílkoviny) molekuly, což obecně vede ke dvěma hlavním oblastem vedlejších účinků: paralýza nesprávné svalové skupiny a alergická reakce. V kosmetickém použití to znamená, že si klient stěžuje na nevhodné výrazy obličeje, jako je například visící víčka, nerovný úsměv a ztráta schopnosti zavřít oko. To se vytratí asi za 6 týdnů. Při vstřikování masérového svalu čelisti dojde ke ztrátě funkce svalů ke ztrátě nebo snížení síly žvýkat tuhá jídla. Všechny kosmetické ošetření je omezené a může být kratší než šest týdnů, ale lze počítat s účinným obdobím mezi třemi a osmi měsíci. Při extrémně nízkých dávkách používaných v medicíně má botulotoxin velmi nízký stupeň toxicity.

Hlášené nežádoucí účinky po kosmetickém použití zahrnují bolesti hlavy, fokální ochrnutí obličeje, svalovou slabost, dysfagii, chřipkové syndromy a alergické reakce. Předpokládá se, že rezistence na toxin je výsledkem cirkulace protilátek proti toxinu (McClain 2002). Ti, kteří zažívají reakce na botulotoxin, mohou najít větší úspěch s jedním z dalších sérotypů (McClain 2002).

Modření v místě injekce není vedlejším účinkem toxinu, ale spíše způsobu podání. Klinický lékař předchází otřesům působením tlaku na místo vpichu, ale stále se může vyskytnout a bude trvat přibližně sedm až deset dní.

Odkazy na smrt

Americká správa potravin a léčiv uvedla, že použití Botoxu mělo za následek 28 úmrtí mezi lety 1989 a 2003, avšak žádné z nich nebylo přičítáno kosmetickému použití (Coté 2005).

Dne 8. února 2008 FDA oznámila, že Botox byl „v některých případech spojen s nepříznivými reakcemi, včetně respiračního selhání a smrti, po léčbě různých stavů pomocí široké škály dávek“, kvůli jeho schopnosti rozšířit se na oblasti vzdálené od místa injekce (FDA 2008).

Léčba otravy botulinem

Míra úmrtnosti na případy otravy botulinem mezi lety 1950 a 1996 byla 15,5 procenta, což je pokles z přibližně 60 procent za posledních 50 let (CDC 1998). Smrt je obvykle sekundární k respiračnímu selhání kvůli ochrnutí dýchacích svalů, takže léčba spočívá v podávání antitoxinu a umělé ventilaci. Jsou-li zahájeny včas, jsou docela efektivní. Funkční zotavení může občas trvat několik týdnů až měsíců.

K léčbě botulismu jsou k dispozici dva primární botulotoxin antitoxiny.

  • Trivalentní (A, B, E) botulinový antitoxin je odvozen z koňských zdrojů využívajících celé protilátky (části Fab a Fc). Tento antitoxin je k dispozici od místního zdravotnického oddělení prostřednictvím Centers for Disease Control (CDC).
  • Druhým antitoxinem je Heptavalentní (A, B, C, D, E, F, G) botulinový antitoxin, který je odvozen od "despeciovaných" koňských IgG protilátek, které mají odštěpenou část Fc, přičemž zanechávají F (ab ') 2 části. Jedná se o méně imunogenní antitoxin, který je účinný proti všem známým kmenům botulismu, pokud není kontraindikován. Toto je k dispozici od americké armády.

Dějiny

V letech 1817 až 1822 popsal německý lékař a básník Justinus Kerner botulotoxin pomocí výrazů „jed klobásy“ a „mastný jed“ (Erbguth 2004), protože tato bakterie často způsobuje otravu pěstováním špatně manipulovaných nebo připravených masných výrobků. Nejprve si představil možné terapeutické použití botulotoxinu. V 1870, Müller (jiný německý lékař) razil jméno botulismus, od latiny botulus pro „klobásu“. V roce 1895 Emile van Ermengem poprvé izolovala bakterii Clostridium botulinum. V roce 1944 se kultivoval Edward Schantz Clostridium botulinum a izoloval toxin a v roce 1949 Burgenova skupina objevila, že botulotoxin blokuje neuromuskulární přenos.

První léčivé použití botulotoxinu bylo k léčbě strabismu (zkřížené oči, nejsou-li oči vzájemně správně sladěny) (McClain 2002). Alan Scott z Smith-Kettlewell Institute, který použil botulotoxin typu A (BTX-A) v experimentech s opicemi v roce 1973, používal malé dávky botulotoxinu typu A poprvé terapeuticky u lidí, v roce 1980, k léčbě strabismu. Také to použil k léčbě „nekontrolovatelného blikání“ (blefarospasmus). Allergan, Inc., farmaceutická společnost, která se zaměřila na oční terapie na předpis a produkty kontaktních čoček, koupila práva na drogu v roce 1988. Allergan přejmenovala drogu na Botox.

Kosmeticky žádoucí účinky Botoxu byly objeveny v důsledku léčení pacientů na křeče v obličeji a pacienti vykazující vyhlazování obličejových linií (McClain 2002).

V prosinci 1989 byl botulotoxin typu A (BTA-A) (Botox) schválen americkým úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) pro terapeutickou léčbu strabismu, blefarospasmu a hemifaciálního spasmu u pacientů starších 12 let. Botulinium toxin typu B (BTX-B) obdržel schválení FDA pro léčbu cervikální dystonie 21. prosince 2000.

15. dubna 2002 FDA oznámila schválení botulotoxinu typu A (Botox Cosmetic) k dočasnému zlepšení výskytu středně až silně zamračených linií mezi obočím (glabelární linie). BTX-A byl také schválen pro léčbu nadměrného pocení podpaží. Akceptace použití BTX-A pro léčbu spasticity a bolestí svalů roste, v mnoha evropských zemích čeká schválení a studie o jeho použití pro bolesti hlavy (včetně migrény), prostatické příznaky, astma, obezita a mnoho dalších možných indikací probíhají.

Reference

  • Akbar, M., R. Abel, T.M. Seyler, H. J. Gerner, a K. Möhring. 2007. Opakované injekce toxinu botulinum-A při léčbě myelodysplastických dětí a pacientů s poraněním míchy s neurogenní dysfunkcí močového měchýře. BJU Int. 100 (3): 639-645. Načteno 10. srpna 2008.
  • Arnon, S. S., R. Schechter, T. V. Inglesby, et al. 2001. Botulotoxin jako biologická zbraň: řízení lékařského a veřejného zdraví. JAMA 285 (8): 1059-1070. Načteno 10. srpna 2008.
  • Beuchat, L.R. a M.P. Doyle. 2007. Mikrobiologie potravin: základy a hranice. Washington, D.C .: ASM Press. ISBN 9781555814076.
  • Brin, M.F., M.F. Lew, C.H. Adler, C.L. Comella, S.A. Factor, J. Jankovic, C. O'Brien, J.J. Murray, J. D. Wallace, A. Willmer-Hulme a M. Koller. 1999. Bezpečnost a účinnost NeuroBloc (botulotoxin typu B) u cervikální dystonie typu A rezistentní. Neurologie 53 (7): 1431-8. Načteno 10. srpna 2008.
  • Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC). 1998. Botulismus ve Spojených státech, 1899 - 1996. Příručka pro epidemiology, kliniky a laboratorní pracovníky. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí, Národní centrum pro infekční choroby, Divize bakteriálních a mykotických chorob. Načteno 10. srpna 2008.
  • Charles, P. D., 2004. Sérotyp A botulotoxinu A: Klinická aktualizace o kosmetických použitích. American Journal of Health-system Pharmacy 61 (22, dodatek 6): S11-23. Načteno 10. srpna 2008.
  • Coskun, H., Y. Duran, E. Dilege, M. Mihmanli, H. Seymen a M.O. Demirkol. 2005. Účinek na vyprazdňování žaludku a snížení hmotnosti injekce botulotoxinu-A do žaludeční antrální vrstvy: Experimentální studie na modelu obézních potkanů. Obezita chirurgie 15 (8): 1137-43. Načteno 10. srpna 2008.
  • Coté, T. R., A. K. Mohan, J.A. Polder, M.K. Walton a M.M. Braun. 2005. Injekce botulotoxinu typu A: Nežádoucí účinky hlášené americkému úřadu pro potraviny a léčiva v terapeutických a kosmetických případech. J. Am. Acad. Dermatol. 53 (3): 407-15. Načteno 10. srpna 2008.
  • Duthie, J., D. Wilson, G. Herbison, a D. Wilson. 2007. Injekce botulotoxinu pro dospělé s syndromem hyperaktivního močového měchýře. Cochrane Database Syst Rev. 18; (3): CD005493. Načteno 10. srpna 2008.
  • Eisenach, J.H., J.L. Atkinson, a R. D. Fealey. 2005. Hyperhidróza: Vyvíjející se terapie pro zavedený jev. Mayo Clin. Proc. 80 (5): 657-66. Načteno 10. srpna 2008.
  • Erbguth, F.J. 2004. Historické poznámky o botulismu, Clostridium botulinum, botulotoxin a myšlenka terapeutického použití toxinu. Pohybové poruchy 19 (S8): S2-S6. Načteno 10. srpna 2008.
  • Správa potravin a léčiv (FDA). 2008. FDA upozorňuje veřejnost na nežádoucí účinky spojené s používáním Botoxu. Novinky FDA. 8. února 2008.
  • Foran, P.G., N. Mohammed, G.O. Lisk, et al. 2003. Hodnocení terapeutické užitečnosti botulinového neurotoxinu B, C1, E a F ve srovnání s dlouho trvajícím typem A. Basis pro různé doby inhibice exocytózy v centrálních neuronech. J. Biol. Chem. 278 (2): 1363-71. Načteno 10. srpna 2008.
  • Licciardello, J.J., J.T. Nickerson, C.A. Ribich a S.A. Goldblith. 1967. Tepelná inaktivace botulotoxinu typu E. Appl Microbiol 15 (2): 249-56. Načteno 10. srpna 2008.
  • McClain, B. 2002. Injekce botulotoxinu. V J.L. Longe (ed.). Galeova encyklopedie medicíny, 2. vydání, svazek 1. Detroit: Gale Group / Thomson Learning. ISBN 0787654906.
  • Montecucco, C. a J. Molgó. 2005. Botulinální neurotoxiny: Oživení starého zabijáka. Aktuální stanovisko ve farmakologii 5 (3): 274-9. Načteno 10. srpna 2008.
  • Panicker, J.N. a U.B. Muthane. 2003. Botulotoxiny: Farmakologie a její současné terapeutické důkazy pro použití. Neurologie Indie 51 (4): 455-60. Načteno 10. srpna 2008.
  • Schurch, B. a J. Corcos. 2005. Injekce botulotoxinu pro dětskou inkontinenci. Aktuální názor v urologii 15 (4): 264-7. Načteno 10. srpna 2008.
  • Setlowa, P. 2007. Přežiju: ochrana DNA v bakteriálních spórách. Trendy v mikrobiologii 15 (4): 172-180. Načteno 10. srpna 2008.
  • Shukla, H.D., a S.K. Sharma. 2005. Clostridium botulinum: Chyba s krásou a zbraní. Crit. Microbiol. 31 (1): 11-8. Načteno 10. srpna 2008.
  • Trzciński, R., A. Dziki a M. Tchórzewski. 2002. Injekce toxinu botulinum A pro léčbu análních trhlin. Evropský žurnál chirurgie 168 (12): 720-3. Načteno 10. srpna 2008.

Pin
Send
Share
Send